Dall'epoca etrusca allla metà del Cinquecento
Sono documentati insediamenti abitativi, nel settore nord orientale del centro storico, tra le atuali via delle Lame, via Riva di Reno, via Azzo Gardino, via del Porto e via del Rondone, fin dall'epoca etrusca e romana, mentre ne è registrato l'abbandonato alla caduta dell'Impero.
La zona, come altre della città, rimase impopolata anche durante la crisi altomedievale, periodo durante il quale la drastica riduzione della popolazione stimolò il ritiro all'interno della prima solida cerchia muraria.
Solo con l'aumento demografico iscrivibile tra il il 1100 e il secolo successivo si registrò la creazione di nuovi borghi esterni, estesi tra il primo e il secondo circolo murario (detto dei torresotti), cinti successivamente dalla terza ed ultima cerchia delle dodici porte.
La zona della Manifattura conobbe nello stesso periodo un incremento urbanistico anche grazie alla presenza del prestigioso convento domenicano di Santa Maria Nuova e all'apertura del Canale Reno e della sua derivazione (canale del Cavaticcio) su cui si insediarono alcuni stabilimenti protoindustriali che, sfruttando l'acqua del canale spinta dentro a "chiaviche", azionavano i mulini utilizzati per la lavorazione di varie classi merceologiche (cereali, legnami, filati di seta e canapa).

Dalla seconda metà del Cinquecento al Ottocento
La costruzione del Porto Naviglio, a metà del Cinquecento, portò ulteriore vivacità economica alla zona e alla città; prosperità che durò fino a tutto il Settecento.
In questa realtà si inserì la conversione del convento di Santa Maria Nuova, soppresso dopo l'annessione alla Repubblica Cisalpina, in Regia Manifattura Tabacchi, avvenuta dopo tre anni dalla requisizione dello stabile in epoca napoleonica.
La trasformazione dell'edificio fu accompagnata dalla costruzione di alcuni capannoni e magazzini nelle aree del monastero precedentemente adibite ad orti. La Fabbrica dei Tabacchi utilizzò le preziose acque dell'adiacente corso d'acqua per azionare i propri macchinari.
Purtroppo il successivo peggiorare delle condizioni di navigazione del Canale portò al graduale abbandono del Porto e alla progressiva chiusura di tutti gli opifici sul Cavaticcio.
La Manifatttura Tabacchi riuscì però a resistere alla flessione negativa e rimase come pulsante centro economico della città, offrendo lavoro a molti bolognesi.

Dalla seconda metà dell'Ottocento alla fine del Novecento
Nei piani regolatori del 1889 e del 1937 il territorio della Manifattura appariva come area demaniale.
Gli stabilimenti vennero spostati o chiusi. Anche la Manifattura Tabacchi venne trasferita nella periferia nord di Bologna, nei primi anni sessanta, lasciando la zona in graduale stato di abbandono.
L'Amministrazione Comunale sentì quindi l'esigenza di dare una nuova connotazione a questa enorme area (otto ettari), di rivalutarla e di offrirla alla popolazione.
Un primo avvio al cambiamento lo si ebbe con l'applicazione del Piano per il Centro Storico del 1969, che prededeva l'acquisizione di immobili e terreni dall'Azienda dei Monopoli di Stato (avvenuta tra il 1982 e il 1987), per destinare sia gli edifici che l parco ad un utilizzo cittadino.
Venne in seguito promosso un concorso di idee sul tema "Parco della Manitattura" con l'obiettivo di selezionare il miglior progetto che riuscisse ad integrare le aree verdi e gli edifici preesistenti.
Il progetto vincitore, tra i 130 presentati, fu quello dell'architetto Ludovico Quaroni.